ترکیبات هتروسیکل و دارو

ترکیبات آلی شناخته شده،ساختمانهای گوناگونی دارند و بسیاری از این ساختمانها واجد سیستم حلقوی هستند.اگر سیستم حلقوی،متشکل از اتم های کربن و حداقل یک عنصر دیگر باشد،این ترکیب به عنوان هتروسیکل طبقه بندی می گردد.عناصری که معمولاً به همراه کربن در سیستم حلقوی وجود دارند ،نیتروژن ،اکسژن و گوگرد می باشند.

خصوصیات ساختمانی مهم در بسیاری از ترکیبات هتروسیکل این است که امکان دارد گروه های فعال به عنوان استخلاف یا بخشی از خود سیستم حلقوی ظاهر شوند.برای مثال،اتم های نیتروژن بازی می توانند هم به صورت استخلاف آمینو و هم به صورت بخشی از حلقه ظاهر شوند .این بدان معناست که ساختمانها کاملاً متنوع هستند و به این وسیله گروه های فعال را در دسترس قرار داده یا تقلید می کنند.
ترکیبات هتروسیکل به عنوان حدواسط های سنتزهای آلی نیز استفاده فزاینده ای یافته اند.
بسیاری از آنها دارای اهمیت اساسی در سیستم زنده می باشند: هر روز یکی از ترکیبات هتروسیکل به عنوان یک جزء کلیدی در فرایندهای زیستی شناخته می شود.

به عنوان مثال، می توان به اسیدهای نوکلئیک اشاره کرد که مشتقاتی از سیستم های پیریمیدین و پورین هستند و شرکت آنها در رونویسی (erplication) قطعیت یافته است. کلروفیل وهِم که مشتقات سیستم حلقوی پروفیرین هستند ، از اجزای لازم برای فتوسنتز و انتقال اکسیژن در گیاهان عالی و حیوانات می شند .اجزای ضروری ترکیب رژیم غذایی مثل تیامین(ویتامین ب ۱) ،ریبوفلاوین(ویتامین ب ۲) پیریدوکسول(ویتامین ب ۶)،نیکوتینامید (ویتامین ب ۳) و اسید آسکوربیک(ویتامین ث) ترکیبات هتروسیکل هستند. از میان بیست اسید آمینه ای که معمولاً در پروتئین ها یافت می شوند، سه اسید آمینه به نام های هیستیدین،پرولین،و تریپتوفان،هتروسیکل هستند.

بنابراین تعجب آور نیست که حجم عمده کارهای تحقیقاتی جاری به روش های سنتز و خصوصیات ترکیبات هتروسیکلی تخصیص یافته است.

بسیاری از این داروها و عمده ی ترکیبات هتروسیکل دیگر که دارای کاربرد عملی هستند،از منابع طبیعی استخراج نشده بلکه ساخته می شوند ولی میدانیم اساس شیمی آلی درمحصولات طبیی نهفته است به عنوان مثال تولید اولیه رنگ های خمره ای بر اساس ساختمان نیل صورت گرفته و همچنین کشف پی در پی عوامل ضد باکتریایی بر اساس ساختمان بتالاکتام پنی سیلین بوده است.
سه گروه مختلف از داروهایی که واجد ساختمانهایی مشابه با محصولات طبیعی می باشند به اختصار برای روشن کردن نحوه ی تداخل شیمی محصولات طبیعی با شیمی سنتز هتروسیکل،شرح داده شده اند.

۱-ترکیبات مربوط به سروتونین:محصولات طبیعی معمولاً در مقادیر بسیار اندک به وجود آمده و بنابراین بسیار دشوار خواهد بود اگر تحقیقات در مورد آنها مستلزم استخراج این ترکیبات از منابع طبیعی باشد.شیمیدان آلی به وسیله ی ابداع سنتزهای عملی آزمایشگاهی این مشکل را حل می کند.به عنوان مثال می توان به سروتونین (معمولاً ۵- هیدورکسی تریپتامین یا HT -5 هم نامیده می شود ) اشاره کرد.این ترکیب با غلظت کم ،پراکندگی وسیعی در طبیعت دارد و از اسید آمینه تریپتوفان مشتق می شود.این ماده اولین بار در سال ۱۹۴۸ به عنوان عامل منقبض کننده ی عروق از سرم خون منعقد شده جداسازی شد و اندکی بعد در روده و مغز نیز شناسایی گردید.به هر حال سنتز آزمایشگاهی آن در چند سال بعد امکان تحقیقات بر روی نحوه ی عملکرد آن را به طور وسیعی گسترش داد.امروزه سروتونین به عنوان عاملی شناخته می شود که گستره ی وسیع و پیچیده ای از اعمال فارماکولوژیک را داراست.این اعمال شامل انقباض عروق خونی توسط تحریک ماهیچه های صاف و تجمع پلاکتی در خون می باشد.
سروتونین به عنوان منقبض کننده ی شریان ها عمل کرده و در میگرن نقش دارد.همچنین تغییرات غلظت سروتونین مغز با تغییرات خُلق و اشتها همراه است.در هر حال از آنجایی که سروتونین خیلی زود دستخوش متابولیز می شود توانایی مطرح شدن به عنوان یک عامل را ندارد.
گروهی از آلکالوئیدها با خصوصیات توهم زایی(تغییر دهنده ی خُلق و درک) وجود دارند که از نظر ساختمانی بسیار به سروتونین نزدیک هستند ، اما پایداری آنها در محیط زنده(in vivo ) بیشتر است، پسی لوسین(psilocin ) ، یکی از اجزای اصلی فعال قارچ مکزیکی است که از سال های ۱۵۰۰ قبل از میلاد در اقوام آزتک و مایا به عنوان توهم زا استفاده می شده است.یکی دیگر از ترکیبات توهم زا بوفوتنین( Bufotenin) است که در نوعی قارچ سمی موجود می باشد.این ترکیبات توهم زا به صورت آگونیست (به عنوان آغازگر فعالیت) در گیرنده های سروتونین مغز عمل می کنند.یکی از مشتقات ساده ایندول یعنی سوماتریپتان ،شکل۱، که محصول تحقیقات دارویی است نیز به صورت یک آگونیست انتخابی در محل گیرنده های سروتونین مغز عمل می کند و به عنوان دارویی برای درمان میگرن معرفی شده است.

۲- داروهای مربوط به هیستامین:هیستامین،که یک ایمیدازول تک استخلافی است در موجود زنده از اسید آمینه هیستیدین به وسیله ی کوبوکسیل برداری مشتق می شود .تا سال ۱۹۷۲ این ترکیب مشخصاً به عنوان یکی از اجزای اصلی بدن معرفی نشده بود اما از بیست سال قبل به عنوان یک محصول شنتز آزمایشگاهی در دسترس قرار داشت.این مسئله موجب شد که آثار فارماکولوژیک آن بررسی شود و مشخص گردید که هیستامین دارای آثار قوی در انقباض عضلات صاف و پایین آوردن فشار خون می باشد.هیستامین در واکنشهای حساسیتی دخالت دارد و در نتیجه صدمه به سلولهای پوستی از آنها آزاد می شود.همچنین در تنظیم ترشح اسید گاستریک شرکت می کند.در بدن دو نوع گیرنده هیستامینی شناسایی شده اند که به گیرنده های H1 وH2 موسومند.پیریلامین و داروهای مشابه آن به عنوان متوقف کننده های گیرنده های H1 عمل می کنند.
توفیق سایمتدین موجب تسریع در معرفی سایر داروهایی گردید که از نظر ساختمانی شباهت زیادی به آن داشته اما حلقه ایمیدازول آنها با هتروسیکل های مختلف جایگزین شده است.رانیتیدین که دارای حلقه فوران می باشد نیز یک داروی مهم و موفق برای درمان زخم معده می باشد.شناسایی انواع دیگر گیرنده های هیستامین منجر به تلاشهایی جهت ارتقای متضادهای جدید اختصاصی گیرنده H1 به عنوان عوامل ضد هیستامینی و ضد حساسیت گردید.

۳- آنالوگ های نوکلئوزید(شکل ۱-۲):یک نقطه آغازین منطقی برای یافتن داروهای ضد سرطان و ضد ویروس، ساختمان DNA است.یکی از روشهایی که بسیار زیاد مورد توجه قرار گرفته است،تحقیقات بر روی استفاده از آنالوگ های نوکلئوزیدها می باشد.این اجزای اسید نوکلئیک شامل یک هتروسیکل (یک پورین یا یک پیریمیدین)متصل به قند ،به عنوان مثال ۲- دزوکسی تیمیدین می باشند.آنالوگ ها با تغییر در ساختمان هتروسیکل یا قند یا هر دو ایجاد می شوند.چنین ترکیبی می تواند در روند تکثیر یک ویروس برای مثال توسط قرار گرفتن در محل نوکلئوزید طبیعی مداخله کند.مشکل اصلی انتخابی عمل کردن این ترکیبات است چون اکثر آنها احتمالاً برای سلولهای طبیعی هم سمی هستند.با وجود این برخی از داروهای مهم از این گروه تولید شده اند.

زیدوودین (AZT)،(R=N3) ،شکل۲ که در درمان ایدز استفاده می شود یک آنالوگ نزدیک ۲- دزوکسی تیمیدین است.۲- دزوکسی گوانوزین دارای ساختمان است و آسیکلوویر(ACV) ،(R=H)آنالوگی است که در آن زنجیر غیر حلقوی جانبی قسمتی از ساختمان قند در نوکلئوزید طبیعی را تقلید می کند.این ترکیب به دلیل اثر انتخابی زیاد یک داروی مفید برای درمان عفونت های ویروسی هرپسی می باشد و نحوه عملکرد آن مشخص شده است.گان سیکلوویر ،۱۷،(R=CH2OH)دارای تشابه ساختمانی بوده و یک عامل ضد ویروس است که برای درمان عفونت در بیماران ایدزی و دریافت کنندگان اعضای پیوندی به کار می رود.درشکل۳نیز یک داروی ضد سرطان دیده میشود.